?

Log in

No account? Create an account
Предыдущий пост Поделиться Следующий пост
ksologub

РАК И ХИМИЯ

Оригинал взят у valkiriarf в РАК И ХИМИЯ


Часть 2.

“Стояли звери
Около двери
В них стреляли
Они умирали”
Жук в Муравейнике

История борьбы с раком это толстенный депрессивный готический роман с редкими вкраплениями светлых моментов, там и здесь, которые хоть как то вселяют в нас чуть чуть надежды и оптимизма. Еще раз отсылаю вас к книге доктора Сиддхартха Мукерджи “Царь всех болезней биография рака”. Здесь можно почитать онлайн на русском (http://loveread.ec/read_book.php?id=44485&p=1).

Я пропущу историю ультра радикального хирургического вмешательства, которое убило и покалечило “более полумиллиона” женщин с раком молочной железы (радикальная мастэктомия), “в ходе которой хирурги удаляли молочные железы, грудные мышцы, подмышечные лимфатические узлы, грудную стенку, а иной раз ребра, часть грудины и ключицы, а также лимфатические узлы, расположенные в грудной клетке” (с). Это безобразие прекратилось только после 1981 году, когда были опубликованы результаты первого клинического испытания (2) показавшего, что радикальная мастэктомия не имеет никакого преимущества, по сравнению с локальным удалением опухоли и последующей радиотерапией.

Мы также оставим за скобками и прорыв последних десятилетий в развитии так называемой targeted therapy, когда лекарство (антитело или химическая молекула) направлено бьет по рецептору или сигнальной цепочке, вовлеченных в развитие и деление раковой клетки. Я лишь упомяну лекарства ставшими уже классическими такие как Herceptin (3) направленное против HER2-positive рака молочной железы, и которое стало одним из первым “биологических” лекарством против рака. Другой успешный пример targeted therapy это Gleevec (imatinib). Эта маленькая молекула ингибирует тирозин киназы (энзимы внутренней сигнальной системы в клетках которые перманентно активируются во многих видах рака) и успешно применяется с 2001 года против Сhronic Myelogenous Leukemia (CML), удвоив количество больных доживающих до 5 лет и более с этой болезнью (4)

В этой части мы поговорим о ХИМИОТЕРАПИИ, немного об ее истории, об основных лекарствах и режимах используемых в наше время и о проблемах химиотерапевтических лекарств и как эти проблемы могут быть решены хотя бы частично с помощью наномедицины, но это уже будет темой третьей части.

Так вот, история химиотерапии началась с анекдотично-трагического случая. В декабре 1943 года бомбардировщики Люфтваффе совершили налет на итальянский порт Бари и потопили 22 военных и транспортных союзнических судов. На одном из судов американцы хранили запасы химического оружия - горчичного газа. В результате бомбардировки произошла утечка газа и многие моряки и жители Бари были отравлены газом. Во время вскрытия погибших врачи обнаружили, что резкое падение количества белых кровяных телец (лейкоцитов) в крови . Параллельно два фармаколога из Йеля, Louis S. Goodman и Alfred Gilman в начале 40-ых годов проводили секретные исследования спонсируемые Министерством Обороны США, пытаясь выяснить терапевтический эффект различных видов химического оружия. Они провели первое секретное клиническое испытание на людях (мне интересно на ком и как?), и обнаружили тот же эффект. Имея эти данные на руках Гудман и Гилман решили что горчичный газ (точнее один из его вариантов известный как HN2 или мустин) можно использовать для лечения больных лейкемией. Первое испытание было проведено на больном non-Hodgkin's lymphoma. После первой же инъекции размер опухоли в лимфоузлах резко упал, но быстро вернулся до прежнего уровня и им пришлось сделать несколько повторных инъекций. Дальнейшая судьба больного нам не известна, но я могу легко предположить что он скончался, и скорее всего не от лимфомы, а от лекарства, поскольку оба доктора вряд ли имели малейшее понятие о безопасной дозе мустина.

Другим отцом-основателем современной химиотерапии считается Сидни Фарбер, врач-патологоанатом из Бостона (еврей между прочим). Фарбер впервые успешно использовал methotrexate, химически измененный аналог фолиевой кислоты (которую мы все хорошо знаем как витамин Б), для лечения детей с Acute lymphoblastic leukemia (ALL). Фолиевая кислота является критичным субстратом для синтеза ДНК и если ввести в организм ее химический аналог, который будет замещать фолат, но не сможет выполнять его функцию, то репликация молекулы ДНК при делении клетки будет остановлена и развитие раковых лейкоцитов прекратится.

В 1947 году Фарбер решил испытать новый препарат синтезированный индийским химиком из Гарварда, доктором Yellapragada Subbarow. Первым пациентом стал двухлетний Роберт Сандлер из бедной рабочей семьи, живущей в пригороде Бостона. По законам того времени использование новых препаратов никак не регулировалось, и не требовалось даже разрешения родителей. На счастье Фарбера эффект был немедленным, мальчик казалось был вылечен после нескольких инъекций и отправлен домой. Фарбер тут нашел еще несколько детей с этим заболеванием которые умирали в дальних палатах его госпиталя и повторил лечение. С таким же сенсационным успехом. Все было хорошо но только первый пациент двухлетний Роберт Сандлер умер через несколько месяцев после того как болезнь вернулась. И тоже произошло со всеми другими маленькими пациентами доктора Фарбера (6). Тем не менее это был первый прорыв в “лечении” рака и вдохновил других исследователей и врачей на поиск новых химиотерапевтических лекарств.

Здесь я хочу сделать последнюю историческую ремарку и упомянуть роль NIH NCI (National Cancer Institute of National Institutes of Health). В 1957 году был при NIH NCI был создан новый центр National Cancer Chemotherapy Service Center. который стал местом где развивались новые химиотерапевтические лекарства, и что важно, правила их применения. в 1965 году в этом центре группой молодых исследователей и врачей ( James F. Holland, Emil Freireich, and Emil Frei) была развита идея что наиболее эффективным путем будем сочетание лекарств с различным механизмом действия. Это позволило предотвратить появление у раковых клеток механизма сопротивления к одному лекарству и делало химиотерапию более эффективной.
 А главное что сделал и до сих пор делает NCI это ведет поиск и синтез новых антираковых препаратов. Более чем 70% лекарств используемых в практике были открыты в NCI или в природных источниках (всякие лечебные экзотические лопухи) или синтезированы лаборатории используя high-throughput методы. Это когда синтезируется тысячи и тысячи вариантов похожей молекулы и их активность проверяется на раковых клетках в микроплатах. Что позволяет провести скрининг одновременно до 1 тыс молекул за эксперимент.

Время поговорить о химиотерапевтических лекарствах с точки зрения ХИМИИ и МЕХАНИЗМА действия (будет скучно).

Два упомянутые выше лекарства, мустин (горчичный газ) и methotrexate (аналог фолиевой кислоты), относятся к алкилирующим и анти-метаболических веществам соответственно.
Алкилирующие агенты (наиболее широко используемый сейчас это Cyclophosphamide) присоединяют алкильную группу (метил например) к гуаниновому основанию ДНК связывая два подобных основания в разных цепочках. При делении клетки такая связь ведет к разрыву цепочки и так как раковые клетки делятся намного быстрей чем нормальные, они особенно чувствительны к подобным повреждениям в ДНК что ведет к их смерти. Самое смешное что все алкилирующие агенты также являются канцерогенными веществами. Из за той же особенности наносить повреждения в цепочке ДНК, они не только убивают раковую клетк, но могут инициировать рак в здоровых клетках. Такое вот нафиг двойное лезвие меча )))

К анти-метаболических веществам относится большая группа лекарств включающих все еще используемый Methotrexate и очень часто используемый Fluorouracil (5-FU). Обычно антиметаболиты имеют структуру очень схожую с субстратом какого либо важного энзима. Это значит что когда антиметаболит вводится в организм больного при высоких концентрациях он конкурирует с оригинальным субстратом для этого энзима. Но из за наличия в своей структуре небольшого изменения он связывает этот энзим и останавливает его работу. А если этот энзим является важной частью репликации ДНК, то тут раковой клетке и наступает полный кердык. По той же причине что для алкилирующих агентов, раковая клетка делится активней чем нормальная .

И дальше будет тоже самое. Практически все химиотерапевтические агенты других классов эксплуатируют одну и ту же особенность раковой клетки,ее способность активно и бесконечно делиться.

Возьмем например большую группу лекарств относящуюся к антрациклинам (Doxorubicin, Daunorubicin etc.) , которые широко используются для лечения раковых заболеваний молочной железы, лейкомах, карциномах и тд. Доксорубицин связывается с молекулой ДНК и останавливает работу энзима Топоизомеразы II, который в свою очередь должен распутать двойную спираль ДНК при делении. Это снова вызывает разрыв цепочки и смерть раковой клетки.

Такой же эффект только через связывание похожего энзима Топоизомеразы I работают лекарства относящиеся к типу Camptothecins (Irinotecan, Topotecan etc).

Опять же через связывание с ДНК и ее последующий разрыв работают лекарства на основе платины (Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin).

По другому убивают раковую клетку лекарства относящиеся к алкалоидам растительного происхождения анти-митотические лекарства типа Vincristine и Docetaxel. Эти ребята привязываются к микротубулину, белку который является частью цитоскелета клетки и, в частности, отвечают за разделение двух хромосомных наборов при делении клетки. Как вы можете представить , если микротубулин связан досетакселем, то попытка митоза клетки ведет к ее коллапсу и смерти.

Вообщем вы представили картинку.

Раковая клетка активно делится, поэтому она чувствительна к любым изменениям и нарушениям в ее ДНК. И большинство химиотерапевтических лекарств работают именно через этот механизм.

И отсюда их тосичный эффект особенно для здоровых клеток которые активно делятся, как, к примеру, клетки в луковке волоса. Что приводит к полной потере волос после курса химиотерапии.

Напоследок поговорим немного об этой самой ТОКСИЧНОСТИ. На данный момент это самая большая ПРОБЛЕМА химиотерапии. Ну кроме разве того факта, что раковые клетки имеют гадкую особенность вырабатывать сопротивляемость к этим лекарствам. После первого раунда лечения, второй запросто может оказаться неэффективным. Поэтому надо менять лекарство, или использовать более сложный коктейль. Но это отдельная история и на нее сейчас уже нет сил.

Реальное состояние дел таково что они ТОКСИЧНЫ АБСОЛЮТНО ВСЕ. Среди врачей онкологов ходят черные шутки, что если пациент не умрет от рака, то лекарства его точно доконают. Учитывая что большинство больных раком пожилые и уже не очень здоровые люди решение проблемы токсичности становится крайне важной и тут нам пора перейти к наномедицине.

Но это потом, если захочешь (с) ЗЯВТ

Be continued

Ссылки
1) Siddhartha Mukherjee. The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. 2010, Scribner.
2) Fisher B, Wolmark N, Redmond C, Deutsch M, Fisher E, and Participating NSABP Investigators: Findings from NSABP Protocol No B-04: Comparison of radical mastectomy with alternative treatments. II. The clinical and biologic significance of medial-central breast cancer. Cancer 48:1863–1872, 1981
3) Shitara et al. Survival of patients with HER2-positive gastric cancer with introduction of trastuzumab. J Clin Oncol. 2012 .
4) http://www.cancer.net/…/leukemia-chronic-myeloid…/statistics
5) WAR GASES TRIED IN CANCER THERAPY: Army Branch Joins Research Groups in Study of Using Nitrogen Blister Chemicals". New York Times. 6 Oct 1946
6) Farber, S., Diamond, L.K., Mercer, R.D., Sylvester, R.F. & Wolff, J.A. (1948). "Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin)". New England Journal of Medicine.


Метки: